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通用名稱: 鹽酸多奈哌齊口腔崩解片
英文名稱:

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藥品名稱

 通用名稱:鹽酸多奈哌齊口腔崩解片

 英文名稱:Donepezil Hydrochloride Orally Disintegrating Tablets

 漢語拼音:Yansuan Duonaipaiqi Kouqiangbengjiepian

【成份】

 本品的活性成份為鹽酸多奈哌齊。

 化學名稱:(±)-2,3-二氫-5,6-二甲氧基-2-{[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮鹽酸鹽。

 化學結構式:

 
                   

  分子式:C24H29NO3.HCl

  分子量:415.96

性狀本品為白色或類白色片。

適應癥用于輕度或中度阿爾茨海默病癥狀的治療。

規格5mg

用法用量口服。

  1. 成年人/老年人:初始治療用量一日一次,一次5mg(以鹽酸多奈哌齊計)。本品應于晚上睡前口服。根據患 者偏好,將本品置于舌上,待其崩解后,選擇用水或不用水吞咽。一日5mg的劑量應至少維持一個月,以評價早期的臨床反應,及達到鹽酸多奈哌齊穩態血藥濃度。一日5mg治療一個月,并做出臨床評估后,可以將本品的劑量增加到一日一次,一次10mg(以鹽酸多奈哌齊計)。

推薦一日最大劑量為10mg,大于一日10mg的劑量未做過臨床試驗。

停止治療后,鹽酸多奈哌齊的療效逐漸減退。

2. 肝/腎功能不全:對于腎功能不全的患者,由于鹽酸多奈哌齊的清除并

不受此影響,故服用方法與正常人相似。對于輕至中度肝功能不全患者,本品的暴露量有所增加(參見【藥代動力學】),建議根據個體耐受度適當調整劑量。尚無嚴重肝功能不全患者用藥的臨床資料。

不良反應

  最常見的不良事件是腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。

  非個案報道的不良反應按照系統器官分類和頻率列表如下。不良反應發生的

頻率定義為:極常見(≥1/10),常見(≥1/100  <1/10),偶見(≥1/1,000

 <1/100),罕見(≥1/10,000  <1/1,000),極罕見(<1/10,000),未知

(根據現有數據無法估計)。

 *曾有暈厥和癲癇發作的報道,對于出現這種癥狀的患者應考慮出現心臟

傳導阻滯或長時間竇性停搏的可能性(參見【注意事項】)。

  **報告顯示,精神紊亂癥狀(幻覺、易激惹、攻擊行為)在減量或停藥后好轉。

  ***如出現無法解釋的肝功能障礙,應考慮停用本品。

禁忌

禁用于對鹽酸多奈哌齊、哌啶衍生物或制劑中賦形劑有過敏史的患者。

注意事項

(1)應當由在阿爾茨海默病的診斷和治療方面有經驗的醫師開始并監督鹽酸多奈哌齊的治療。應當通過公認的標準(如美國精神病學會修訂的《精神障礙診斷與統計手冊》第4版(DSM IV),《國際疾病分類(第10版)》(ICD10))診斷。只有當患者有可靠的照料者并且能夠經常監控病人服用藥物時才能開始多奈哌齊的治療。只要對患者治療的益處始終存在,治療可以一直持續。因此,多奈哌齊的臨床療效應當定期重新評估。當治療的益處不再存在時,應當考慮中止治療。每個患者對于多奈哌齊的反應是無法預估的。

(2) 對于那些嚴重的阿爾茨海默病患者及其它類型的癡呆或其它類型的記憶損傷(例如:與年齡相關的認知功能減退)患者,鹽酸多奈哌齊的應用效果還未全面觀察。

(3)麻醉:鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑,麻醉時可能會增強琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。

(4)心血管系統:膽堿酯酶抑制劑因其藥理作用,可對心率產生迷走樣作用(如心動過緩),患有“病竇綜合征”或其它室上性心臟傳導疾?。ㄈ珩擠炕蚍渴掖甲柚停┑幕頰咝櫨繞渥⒁?。

(5) 曾有暈厥或癲癇發作的報道,對于出現這種癥狀的患者應特別警惕發生心臟傳導阻滯或長時間竇性停搏的可能性。

(6) 消化系統:對于患潰瘍病危險性增大的患者,例如有潰瘍病史或合用非甾體抗炎藥物(NSAIDs)的患者應監測其癥狀。但在鹽酸多奈哌齊的臨床試驗中,與安慰劑相比,消化性潰瘍或胃腸道出血的發病率未見增加。

(7) 泌尿生殖系統:擬膽堿藥物可引起膀胱出口梗阻,但在鹽酸多奈哌齊臨床試驗中未見此作用。

(8) 神經系統:擬膽堿藥物可能引起癲癇大發作。但癲癇發作也可能是阿爾茨海默病的表現之一。

(9)擬膽堿藥有可能加重或誘發錐體外系癥狀。

(10)  呼吸系統:因其擬膽堿作用,有哮喘史或阻塞性肺疾病史的患者應慎用膽堿酯酶抑制劑。

(11)服用鹽酸多奈哌齊時應避免合用其它乙酰膽堿酯酶抑制劑,膽堿能系統的激動劑或拮抗劑。

(12)嚴重肝功能不全:尚無嚴重肝功能不全患者用藥的臨床資料。

(13)駕駛及操作機器:多奈哌齊對駕駛汽車和操縱機器的能力有輕至中度的影響。癡呆本身可能會影響駕駛汽車或操縱機器。另外,在開始服用藥物或增加藥物劑量時,多奈哌齊可能引起乏力、頭暈和肌肉痙攣。對于服用多奈哌齊的患者,治療醫師應常規評估其 繼續駕駛汽車或操縱復雜機器的能力。

(14)血管性癡呆臨床試驗的死亡率

為了研究鹽酸多奈哌齊對血管性癡呆(VaD)的治療作用,進行了三項為期6個月的臨床試驗,入組患者均符合NINDS-AIREN診斷標準。美國國立神經系統疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會(NINDS-AIREN)診斷標準用于鑒別僅由血管疾病引起的癡呆患者,并排除阿爾茨海默病患者。在第一項研究中,5mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為1.0%(2例/198例),10mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為2.4%(5例/206例),安慰劑組的死亡率為3.5%(7例/199例)。第二項研究中,5mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為1.9%(4例/208例),10mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為1.4%(3例/215例),安慰劑組的死亡率為0.5%(1例/193例)。第三項研究中,5mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為1.7%(11例/648例),安慰劑組的死亡率為0%(0例/326例)。三項VaD臨床試驗中鹽酸多奈哌齊組的聯合死亡率為(1.7%),高于安慰劑組(1.1%),但是這種差異沒有統計學意義。鹽酸多奈哌齊組或安慰劑組患者的死亡大部分是由于各種血管并發癥所致,這種情況在患有潛在血管疾病的老年人中是可以預見的。對所有嚴重的非致命性或致命性血管性事件進行的分析顯示,鹽酸多奈哌齊組和安慰劑組的血管性事件的發生率沒有統計學差異。

(15)在阿爾茨海默病的綜合研究中(n=4146),當這些研究和其他類型癡呆包括血管性癡呆的研究綜合分析時(n=6888),安慰劑組死亡率高于鹽酸多奈哌齊組。

孕婦及哺乳期婦女用藥

 妊娠:

目前尚無足夠的孕婦用藥臨床資料。

動物試驗結果未顯示多奈哌齊有致畸作用,但顯示有圍產期及產后毒性(參見【藥理毒理】)。對人類的潛在危險尚未知。

除非有明確的必須用藥的指征,否則不應用于孕婦。

 哺乳:

多奈哌齊可以通過大鼠乳汁排泄。本品能否通過人類乳汁排泄尚不清楚,無哺乳期婦女用藥的研究資料。故服用本品婦女不能

 哺乳。

兒童用藥本品不推薦用于兒童。

老年用藥參見用法用量

藥物相互作用

鹽酸多奈哌齊和/或任一代謝產物都不抑制茶堿、華法林、西咪替丁或地高辛在人體內的代謝。鹽酸多奈哌齊的代謝不被同時服用地高辛或西咪替丁所影響。體外試驗顯示多奈哌齊的代謝與細胞色素P450系統的同功酶3A4和2D6有關,而后者參與程度很小。體外的藥物間相互作用研究顯示,酮康唑和奎尼丁,分別是CYP3A4和2D6的抑制劑,抑制多奈哌齊的代謝。因此,這些和其它CYP3A4的抑制劑如伊曲康唑和紅霉素,以及CYP2D6的抑制劑如氟西汀均能抑制多奈哌齊的代謝。在對健康志愿者進行的研究中,酮康唑可以使多奈哌齊的平均濃度增加大約30%。酶的誘導劑,如利福平、苯妥英、卡馬西平和酒精可能降低多奈哌齊的濃度。因為抑制或者誘導作用的程度尚不清楚,類似藥物的聯合應用應當非常謹慎。鹽酸多奈哌齊可能會干擾抗膽堿藥物的治療。在與如琥珀膽堿、 其它神經-肌肉接頭阻滯劑或膽堿激動劑或β-受體阻滯劑(其影響心臟傳導)等藥物合用時有協同作用的可能。

藥物過量

 小鼠及大鼠一次口服單劑鹽酸多奈哌齊的半數致死量分別為45和32mg/kg,分別為人用最大推薦劑量10mg/天的225和160倍。在動物中觀察到的與劑量相關的膽堿興奮癥狀包括:自發運動減弱、俯臥位、蹣跚步態、流淚、陣攣狀驚厥、呼吸抑制、流涎、縮瞳、肌束震顫及體表溫度降低。

過量使用膽堿酯酶抑制劑會引起膽堿危象,表現為嚴重的惡心、嘔吐、流涎、出汗、心動過緩、低血壓、呼吸抑制、虛脫和驚厥??贍芑嵊薪行約∥蘗?,如累及呼吸肌可致死。

 治療用藥過量的病人,應使用一般支持療法。本品過量時,可用叔胺型抗膽堿藥如阿托品作解毒劑。建議靜脈給予硫酸阿托品,滴定至起效。首劑靜脈給藥1.0mg~2.0mg,然后根據臨床表現給藥。有報道合用其它擬膽堿藥,如與季胺型抗膽堿藥格隆溴胺(Glycopyrrolate)合并用藥時,血壓和心率反應不典型。尚不清楚鹽酸多奈哌齊和/或其代謝物能否由透析(血液透析、腹膜透析或血液過濾)清除。

藥理毒理

 藥理作用:

鹽酸多奈哌齊為特異的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑。乙酰膽堿酯酶是腦部主要的膽堿酯酶。在體外試驗中,鹽酸多奈哌齊對乙酰膽堿酯酶的抑制作用較對丁酰膽堿酯酶(主要存在于中樞神經系統以外)的抑制作用強1000倍。

 毒理研究:

廣泛的動物試驗表明,該藥除了有膽堿能神經興奮的藥理作用以外,其它作用很少(參見【藥物過量】)。在細菌和哺乳動物細胞突變試驗中未發現鹽酸多奈哌齊有誘變作用,體外實驗中觀察到一些誘斷裂作用,但僅在對細胞呈明顯毒性的濃度及臨床試驗患者穩態血濃度3000倍以上的濃度才有此作用。在小鼠體內微核模型中,未觀察到鹽酸多奈哌齊有誘斷裂或其他遺傳毒性作用。在對大鼠和小鼠的長期致癌研究中,無證據表明有致癌的可能。

鹽酸多奈哌齊對大鼠生殖功能無影響,在大鼠和家兔中無致畸性,但當給妊娠大鼠50倍人用劑量時,對死產和仔鼠的早期存活有輕微影響(參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

藥代動力學

吸收:口服大約3-4小時后達到最高血漿濃度,血漿濃度和藥時曲線下面積與劑量成正比,消除半衰期約70小時。每日單劑量給藥多次后,將緩慢達到穩態。一般治療開始后3周內達穩態,穩態后,鹽酸多奈哌齊的血漿濃度和相應的藥效學活性在一日中變化很小。飲食對鹽酸多奈哌齊的吸收無影響。

分布:約95%的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結合。其活性代謝產物6-氧-去甲基多奈哌齊的血漿蛋白結合情況尚不清楚。鹽酸多奈哌齊在不同組織中的分布尚未明確研究。但是,健康男性志愿者的質量平衡研究中,給予單劑5mg14C-標記的鹽酸多奈哌齊240小時后,仍有28%的標記物未被回收,表明鹽酸多奈哌齊和/或其代謝物可能在體內存在10天以上。

代謝/排泄:鹽酸多奈哌齊以原型由尿排泄或由細胞色素P450系統代謝為多種代謝產物,其中有些尚未確定。服用單劑5mg14C-標記的鹽酸多奈哌齊后,血漿放射性(以服用劑量的百分比表示),主要為鹽酸多奈哌齊原型(30%),6-氧-去甲基多奈哌齊(11% — 唯一具有鹽酸多奈哌齊相似活性的代謝物),donepezil-cis-N-oxide(9%),5-氧-去甲基多奈哌齊(7%)和5-氧-去甲基多奈哌齊的葡萄糖醛酸結合物(3%)。約57%的總放射物從尿中回收(有17%是沒有轉化的多奈哌齊),14.5%從糞便中回收,提示生物轉化和尿排泄為消除的主要途徑。尚無證據表明鹽酸多奈哌齊和/或其代謝產物有肝腸循環。

血漿中多奈哌齊濃度以半衰期70小時下降。

性別、種族和吸煙史在臨床上對鹽酸多奈哌齊的血漿濃度無顯著影響。多奈哌齊的藥代動力學尚未在健康的老年人或阿爾茨海默病患者或血管性癡呆患者中進行過正式的研究,但是,患者的平均血漿濃度與年輕健康志愿者的數值相近。

 對于輕至中度肝功能不全患者,多奈哌齊的穩態血藥濃度有所增加,平均藥時曲線下面積(AUC)增加48%,平均最大血藥濃度(Cmax)增加39%(參見【用法用量】)。

貯 藏遮光,密封,25°C以下干燥處保存。

包 裝鋁塑泡罩包裝。7片/板×1板/盒;7片/板×2板/盒。

有效期24個月

執行標準國家食品藥品監督管理總局標準YBH02132015

批準文號國藥準字H20150057

生產企業

 企業名稱:四川升和藥業股份有限公司

 生產地址:四川省邛崍市臨邛鎮工業大道16號

 郵政編碼:611530

 電話號碼:(028)85188594 85170602

 傳真號碼:(028)85188350

 注冊地址:成都市高新區高朋大道3號

 網    址:http//www.njgkx.icu

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